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>免疫檢查點的人源化小鼠模型及藥效評價

抗人PD-1/PD-L1抗體藥效實驗


腫瘤免疫療法是當前腫瘤治療領域中最具前景的研究方向之一,《Science》雜志將腫瘤免疫療法評為2013年十大科學突破第一位。目前,針對PD-1/PD-L1通路抑制劑的研究受到了特別的關注。

百奧賽圖公司開發的B-hPD-1人源化小鼠,不僅可以用于PD-1/PD-L1信號機理研究,還可用于PD-1/PD-L1抗體的毒理研究和篩選開發,為在小鼠體內進行藥物篩選和測試提供了有力工具,大大加快了抗體藥物的開發進程、減少了臨床前測試的時間成本,降低了藥物開發的風險。

 

B-hPD-1 小鼠:PD-1和PD-L1抑制劑研發的有力模型


  • C57BL/6遺傳背景:目前公認的腫瘤學、生理學、免疫學、遺傳學研究中常用的品系,為近交系小鼠,具有實驗結果精度高,可比性好,應激反映均一等特點。

  • Pd-1基因人源化:將包括Igv在內的部分序列進行人源化,充分保留了PD-1抗體等PD-1抑制劑的主要結合部位。


抗人PD-1抗體在B-hPD-1 mice小鼠和C57BL/6小鼠上藥效驗證比較



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圖1. 將小鼠結腸癌細胞MC38分別植入B-hPD-1小鼠和C57小鼠體內,并利用人PD-1抗體Ab-X2進行抗腫瘤藥效實驗。Ab-X2在B-hPD-1小鼠中表現出明顯的抗腫瘤效應,而C57小鼠上沒有。

結果表明, B-hPD-1小鼠對人PD-1抗體表現出了明顯的特異性,是人PD-1藥效分析和驗證實驗的有力工具。


抗人PD-L1抗體(Tecentriq)在B-hPD-1 mice小鼠和C57BL/6小鼠上藥效驗證比較



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圖2.抗人PD-L1抗體(Tecentriq)在B-hPD-1 小鼠和C57BL/6小鼠上藥效驗證比較

將改造過的小鼠結腸癌MC38細胞(人源化PD-L1并去除小鼠PD-L1)分別植入B-hPD-1小鼠(n=8)和C57BL/6(n=6)小鼠體內,并利用人PD-1抗體Tecentriq 進行抗腫瘤藥效實驗。Tecentriq在兩種小鼠模型中均表現出明顯的抗腫瘤效應。

 

PD-1(Keytruda)抗體不同劑量在MC38結腸癌上藥效驗證



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圖3.將小鼠結腸癌細胞MC38移植到B-hPD-1純合小鼠皮下,待腫瘤體積約150±50mm3時將動物入組至對照組和治療組(n=5)。高中低不同劑量抗人PD-1抗體Keytruda給藥對腫瘤生長有明顯的抑制作用。其中10mg/kg劑量組對腫瘤抑制效果最佳,PD-1抗體體內藥效的有力工具。其次為3mg/kg劑量組和1mg/kg劑量組。證明B-hPD-1小鼠是評估人A.腫瘤平均體積±SEM,B.小鼠平均體重±SEM。



PD-1(Keytruda)抗體在淋巴瘤EL-4模型上藥效驗證



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圖4.將小鼠淋巴瘤細胞EL-4移植到B-hPD-1純合小鼠皮下,待腫瘤體積約150±50mm3時將動物入組至對照組和治療組(n=5)??谷薖D-1抗體Keytruda不同劑量對腫瘤生長均有抑制作用, 證明B-hPD-1小鼠是評估人PD-1抗體體內藥效的有力工具。A. 腫瘤平均體積±SEM,B. 小鼠平均體重±SEM。


PD-L1(Tecentriq)抗體在結腸癌MC38模型上藥效驗證



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圖5.將改造過的小鼠結腸癌MC38細胞(人源化PD-L1并去除小鼠PD-L1)移植到B-hPD-1純合小鼠體內建立皮下腫瘤模型,待腫瘤體積約100mm3時將動物入組至對照組和治療組(n=7)??谷薖D-L1抗體Tecentriq對腫瘤生長有明顯的抑制作用,證明B-hPD-1小鼠也是評估人PD-L1抗體體內藥效的有力工具。A.腫瘤平均體積±SEM,B.小鼠平均體重±SEM。


PD-1(Keytruda)、 PD-L1(Tecentriq)抗體與化療藥物聯用數據

PD-1(Keytruda)抗體與化療藥物聯用體內藥效



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圖6.將小鼠結腸癌MC38細胞移植到B-hPD-1純合小鼠體內建立皮下腫瘤模型,待腫瘤體積約150±50mm3時將動物分組(n=8)。

結果顯示:抗人PD-1抗體Keytruda和化療藥物Cisplatin聯合用藥組與單獨用藥組相比表現出更為明顯的腫瘤抑制效果,證明B-hPD-1小鼠是評估人PD-1抗體與化藥聯合用藥體內藥效的有力工具。 A. 腫瘤平均體積±SEM,B. 小鼠平均體重±SEM。


PD-L1(Tecentriq)抗體與化療藥物聯用體內藥效



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圖7.將改造過的小鼠結腸癌MC38細胞(人源化PD-L1并去除小鼠PD-L1)移植到B-hPD-1純合小鼠體內建立皮下腫瘤模型,待腫瘤體積約100mm3時將動物分組(n=7)。

結果顯示:抗人PD-L1抗體Tecentriq和化療藥物Cisplatin聯合用藥組與單獨用藥組相比表現出更為明顯的腫瘤抑制效果,證明B-hPD-1小鼠也是評估人PD-L1抗體與化藥聯合用藥體內藥效的有力工具。A. 腫瘤平均體積±SEM,B.小鼠平均體重±SEM。


利用B-hPD-1/hPD-L1人小鼠進行抗人PD-L1抗體藥效驗證



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圖8.利用B-hPD-1/hPD-L1小鼠進行抗人PD-L1抗體藥效驗證實驗

將改造過的小鼠結腸癌MC38細胞(人源化PD-L1并去除小鼠PD-L1)移植到B-hPD-1/hPD-L1純合小鼠體內建立皮下腫瘤模型,待腫瘤體積約150±50mm3時將動物入組至對照組和治療組(n=5)。

結果顯示:抗人PD-L1抗體Tecentriq不同劑量組對腫瘤生長有不同抑制作用。A.腫瘤平均體積±SEM,B.小鼠平均體重±SEM。

結果證明:B-hPD-1/hPD-L1小鼠是評估人PD-L1抗體體內藥效的有力工具。


利用B-hPD-1/hPD-L1人小鼠進行抗人PD-1、PD-L1抗體聯用藥效驗證



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圖9.利用B-hPD-1/hPD-L1人小鼠進行抗人PD-1、PD-L1抗體藥效驗證實驗

將改造過的小鼠結腸癌MC38細胞(人源化PD-L1并去除小鼠PD-L1)移植到B-hPD-1/hPD-L1人純合小鼠體內建立皮下腫瘤模型,待腫瘤體積約150±50mm3時將動物入組至對照組和治療組(n=6)。

結果顯示:抗人抗體Keytruda、Tecentriq聯用與Keytruda組對腫瘤生長有明顯的抑制作用。A.腫瘤平均體積±SEM,B.小鼠平均體重±SEM。

結果證明:B-hPD-1/hPD-L1小鼠是評估人PD-1、PD-L1抗體體內藥效的有力工具。


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